Fue Relator en la Quinta Asamblea General del Sínodo de los Obispos (1980) sobre el tema de la Familia cristiana en el mundo contemporáneo. En esa ocasión, en su primera Relación, desarrolló un análisis amplio y detallado de la situación de la familia en el mundo, destacando en ese sentido la crisis de la cultura tradicional frente a la mentalidad tecnicista y meramente racional. Además de los aspectos negativos, no dejó de destacar el redescubrimiento del verdadero personalismo cristiano como levadura que fecunda la experiencia conyugal de muchas parejas, y también pidió una correcta valoración del papel de la mujer, que debe incluirse entre los cuestiones fundamentales a la hora de reflexionar sobre el matrimonio y la familia. 

En la segunda parte de la lista, dedicada al proyecto de Dios para las familias de hoy, recordó sobre todo que la masculinidad y la feminidad son expresión de la comunión de las personas como signo original del don de amor del Creador. Por ello, enfatizó que el amor del hombre y la mujer no es privado, ni profano ni meramente biológico, sino algo sagrado que introduce un «estado», una forma de vida nueva, permanente y responsable. El matrimonio y la familia recuerda con vehemencia al Estado en todo caso, y éste debe respetar el derecho al matrimonio y la familia y su misterio íntimo. En la tercera parte, Purpurado abordó los problemas pastorales relacionados con la familia: de la construcción de una comunidad de personas a la generación de vida, de la tarea educativa a la necesidad de preparar a los jóvenes para el matrimonio y la vida familiar, de lo social a lo cultural y moral. La familia, concluyó, puede ser testigo del mundo de una nueva humanidad frente al materialismo, el hedonismo y la permisividad. Fue Presidente Delegado de la Sexta Asamblea (1983) cuyo tema fue la reconciliación y la penitencia en la misión de la Iglesia. En su intervención en las obras, repitió las normas pastorales promulgadas por la Congregación para la Doctrina de la Fe que atañen al Sacramento de la Reconciliación y, en particular, profundizó las cuestiones relacionadas con dos cuestiones que surgieron varias veces durante el trabajo en el asambleas: obligación de confesar los pecados graves ya absueltos durante la absolución general y la de la confesión personal como elemento esencial del sacramento. Su discurso supuso una contribución fundamental a la reflexión y al enfrentamiento para el desarrollo de todos los Sínodos de Obispos. El 25 de noviembre de 1981, Juan Pablo II lo nombró Prefecto de la Congregación para la Doctrina de la Fe. Fue también Presidente de la Pontificia Comisión Bíblica y de la Comisión Teológica Internacional. El 15 de febrero de 1982, renunció al gobierno pastoral de la Arquidiócesis de Munich y Frisinga. Su servicio como Prefecto de la Congregación para la Doctrina de la Fe fue incansable y es casi imposible enumerar su obra en el espacio de una biografía. Su trabajo como colaborador de Juan Pablo II fue continuo y precioso. Entre los numerosos puntos fuertes de su trabajo, destacamos el papel de Presidente de la Comisión para la Preparación del Catecismo de la Iglesia Católica. El 5 de abril de 1993 fue llamado a formar parte de la Orden de los Obispos y tomó posesión del Título de Iglesia Suburbana de Velletri-Segni. El 6 de noviembre de 1998 fue nombrado Vicedecano del Colegio Cardenalicio y el 30 de noviembre de 2002 Decano: tomó posesión del título de Iglesia Ostia Suburbicaria. Hasta la elección para la presidencia de Pedro, fue miembro del Consejo de la II Sesión de la Secretaría de Estado; Congregaciones para las Iglesias Orientales, el Culto Divino y la Disciplina de los Sacramentos, para los Obispos, para la Evangelización, para la Educación Católica; el Pontificio Consejo para la Promoción de la Unidad de los Cristianos; la Pontificia Comisión para América Latina y la Pontificia Comisión “Ecclesia Dei”. Con motivo de su cincuentenario de ordenación sacerdotal, Juan Pablo II le envió un mensaje en el que, refiriéndose a la coincidencia de su jubileo con la solemnidad litúrgica de los santos Pedro y Pablo, con palabras un tanto “proféticas”, le recordaba que “en Pedro enfatiza el principio de unidad, fundado en la fe firme como la roca del Príncipe de los Apóstoles; en Pablo la exigencia intrínseca del Evangelio de llamar a cada hombre ya cada pueblo a la obediencia de la fe. Estas dos dimensiones se combinan en el testimonio común de santidad, que cimentó la entrega generosa de los dos apóstoles al servicio de la Inmaculada Esposa de Dios. ¿Cómo no ver en estos dos componentes, Juan Pablo II también preguntó las coordenadas fundamentales del camino que la Providencia tenía para ti, Lord Cardenal, llamándote al Sacerdocio? ”. Se le encomendó las meditaciones del 2005 sobre el Vía Crucis celebradas en el Coliseo. En este inolvidable Viernes Santo, Juan Pablo II, estrechándose a sí mismo el Crucifijo, «icono» que toca el sufrimiento, escuchó en silencioso recuerdo las palabras del que sería su Sucesor en la Cátedra de Pedro.

Sus reflexiones que resonaron la noche del Viernes Santo en el sugerente escenario del Coliseo quedaron grabadas en las conciencias de los hombres. “No podemos dejar de pensar, ¿fue su vibrante invitación en la meditación de la novena temporada cuando Cristo sufre por su propia Iglesia? ¡Cuántas veces se abusa del santo sacramento de su presencia, en qué vacío y maldad de corazón entra a menudo! ¡Cuántas veces nos celebramos sin darnos cuenta! ¡Cuántas veces se tergiversa y se abusa de tu palabra! ¡Qué poca fe hay en tantas teorías, cuántas palabras vacías! ¡Cuánta suciedad hay en la Iglesia, y precisamente entre aquellos que, en el sacerdocio, deberían pertenecerle por completo! ¡Cuánto orgullo, cuánta autosuficiencia! ”. “Señor, es la oración que muchas veces sale de tu corazón, tu Iglesia nos parece un barco en el que el agua entra por todos lados. Y también en tu campo de trigo, vemos más maleza que grano … El vestido y el rostro tan sucio de tu iglesia nos desconciertan. ¡Pero somos nosotros los que los ensuciamos! Somos nosotros los que te traicionamos cada vez, después de todas nuestras grandes palabras, nuestros grandes gestos. Ten piedad de tu Iglesia … Has resucitado, has resucitado y también puedes levantarnos a nosotros. Salva y santifica tu Iglesia. Sálvanos y santifícanos a todos ”. Tan sólo veinticuatro horas después de la muerte de Juan Pablo II, recibiendo en Subiaco el “Premio São Bento” promovido por la Fundación sublacense “Vida e Família”, recordó hoy con palabras particularmente elocuentes: “Necesitamos hombres como Bento de Nurcia, quien en una época de disipación y decadencia, se sumergió en la más extrema soledad, logrando, después de todas las purificaciones que tuvo que sufrir, llegar a la luz. Regresó y fundó Montecassino, la ciudad del cerro que, con tantas ruinas, reunió las fuerzas con las que se formó un mundo nuevo. Así que Benito, como Abraham, se convirtió en padre de muchos pueblos”. El viernes 8 de abril, él, como Decano del Colegio Cardenalicio, presidió la Santa Misa para el funeral de Juan Pablo II en la Plaza de San Pedro. Su homilía, podemos decir, expresó una gran fidelidad al Papa y a su propia misión. «Sígueme», dice el Señor resucitado a Pedro, como su última palabra a este discípulo, elegido para apacentar sus ovejas. “Sígueme” esta lapidaria palabra de Cristo puede considerarse la clave para comprender el mensaje que proviene de la vida de nuestro amado Papa Juan Pablo II, cuyos restos mortales ponemos hoy en la tierra como semilla de inmortalidad, un corazón lleno de tristeza, pero también con gozosa esperanza y profundo agradecimiento”. “¡Sígueme!”, fue la palabra clave, la idea guía de la homilía que el cardenal Ratzinger dirigió al mundo entero durante el funeral del Santo Padre. Una palabra que narra la misión de Juan Pablo II y al mismo tiempo una exhortación que llega a todas las personas. «¡Sígueme!». Junto con el mandato de alimentar a su rebaño, Cristo anunció a Pedro su martirio son las palabras urgentes del cardenal Ratzinger en su homilía vibrante y conmovedora. Con esta palabra que constituye tanto la conclusión como el resumen del diálogo sobre el amor y el mandato del pastor universal, el Señor recuerda otro diálogo, realizado en el contexto de la Última Cena. Aquí Jesús había dicho: «A donde yo voy, ustedes no pueden ir». Pedro pregunta: «Señor, ¿a dónde vas?» Jesús responde: “¿Adónde voy ahora, porque ahora no puedes ir? después me seguirás” (Jn 13, 33,36). De la cena, Jesús va a la cruz, va a la resurrección y entra en el misterio pascual; Pedro, todavía no puedes seguirlo. Ahora, después de la resurrección, ha llegado ese momento, ese «después». Al alimentar el rebaño de Cristo, Pedro entra en el misterio pascual, va a la cruz y a la resurrección. El Señor lo dice con las siguientes palabras: “… cuando eras más joven… ibas a donde querías, pero cuando seas viejo, extenderás tus manos, y otro te ceñirá y te llevará a donde no quieras ir” (Jn 21, 18). En el primer período de su pontificado, el Santo Padre, todavía joven y lleno de fuerzas, bajo la guía de Cristo, fue hasta los confines del mundo. Pero luego entró cada vez más en la comunión de los sufrimientos de Cristo, comprendió cada vez más la verdad de las palabras: «Otro te ceñirá …». Precisamente en esta comunión con el Señor sufriente, anuncia incansablemente y con renovada intensidad el Evangelio, misterio de amor que se prolonga hasta el final (cf. Jn 13, 1)”. «Dijo que el cardenal Ratzinger interpretó para nosotros el misterio pascual como un misterio de la divina misericordia … El Papa sufrió y amó en comunión con Cristo y por eso el mensaje de su sufrimiento y silencio fue tan elocuente y fecundo». Y concluyó así, con palabras que constituyen una “síntesis” del pontificado de Juan Pablo II pero también de su propia misión como fiel, directo y cercano colaborador del Papa desde 1981 como Prefecto de la Congregación para la Doctrina de la Fe: “Divina Misericordia: el Santo Padre encontró el reflejo más puro del avaro.